[TVRip] A tarde é sua - Fatima Lopes - Ataxia de Friedreich

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A tarde é sua - Fatima Lopes -Ataxia de Friedreich





O que é a ataxia de Friedreich?
Histórico

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A Ataxia de Friedreich, foi a primeira ataxia hereditária a ser distinguida de outras formas de ataxia.Seu nome se origina do médico neurologista alemão Nicholaus Friedreich (1825-1882), professor de medicina em Heidelberg, Alemanha, o primeiro a descrever em 1863 a misteriosa doença caracterizada pela perda gradual de coordenação e progressiva degeneração do sistema nervoso. Ele descreveu uma série de artigos sobre nove pacientes, de três famílias diferentes, afectados por um tipo de patologia cerebelar, entre 1863 e 1877. A partir de então outros autores passaram a descrever diversos quadros distintos de ataxias, surgindo então as primeiras classificações das doenças cerebelares. No final do século XIX um número considerável de pacientes tinham sido diagnosticados como tendo a mesma condição e a doença foi pela primeira vez discutida na Sociedade Médica de Londres em 1880.
Em 1957, foi fundada a NAF – National Ataxia Foundation, uma organização sem fins lucrativos com a missão de incentivar e apoiar a pesquisa em ataxias hereditárias.
Em 1988, a pesquisadora Susan Chamberlain e colaboradores localizaram o gene da ataxia de Friedreich no cromossomo 9, descoberta que representou o primeiro passo na pesquisa dos fundamentos genéticos da ataxia de Friedreich.
Em 1996, uma equipe internacional de cientistas, liderada pelo Dr.Massimo Pandolfo, anunciou a descoberta do gene da ataxia de Friedreich. Essa descoberta esclareceu a causa genética da doença, acelerou a pesquisa para um completo entendimento do processo da doença e permitiu um teste genético específico para o seu diagnóstico.
Em 1997, pesquisadores demonstraram que a proteína, então denominada frataxin, produzida pelo gene da ataxia de Friedreich, denominado X25 faz parte das estruturas de energia celular, as mitocôndrias, cujo estudo para fins terapêuticos passa a ser prioritário.
Em Junho de 1999, foi gerado um rato (mouse model) com repetição GAA no gene de Friedreich, o que permitirá aos pesquisadores estudar os efeitos da proteína frataxin.
 
Principais sintomas:
Geralmente os primeiros sintomas da ataxia de Friedreich são observados durante a infância ou nos primeiros anos da adolescência, contudo em alguns indivíduos o diagnóstico tem sido afectuado tão cedo como aos 2 anos ou tão tarde como aos 25 anos. Os primeiros sintomas são usualmente a dificuldade com o equilíbrio, falta de coordenação das pernas ou braços (ataxia) e a dificuldade na articulação das palavras (disartria). Uma pessoa com ataxia de Friedreich pode ter dificuldades de movimentos precisos com os lábios e a língua, tornando seu modo de falar mais vagaroso e de difícil compreensão.
Com o passar do tempo, indivíduos com ataxia de Friedreich frequentemente notam uma pioria na sua coordenação e fala, dificuldade em saber aonde seus pés e mãos estão no espaço (senso de posição prejudicado) e fraqueza e perda de massa muscular nas pernas e mãos. A curvatura da espinha dorsal (cifoscoliose) e alta cavidade nos pés (pés cavus) podem ocorrer e requerem tratamento específico. Crescimento do coração, batimento cardíaco irregular ou outros sintomas de problemas cardíacos (cardiomiopatia) podem ocorrer em alguns indivíduos com ataxia de Friedreich.
Nesta ataxia algumas células do sistema nervoso degeneram. As células mais afectadas são aquelas que transmitem sensações e sinais de movimentos através de longas fibras que interligam o sistema nervoso central (o cérebro e a medula espinhal) com o resto do corpo.
A ataxia de Friedreich não interfere na capacidade mental, memória ou controle emocional, pois as partes correspondentes do cérebro não são afectadas. As dificuldades de fala não indicam nenhuma perda de habilidade mental.
 
Hereditariedade:
A ataxia de Friedreich é uma doença genética ou hereditária, isto significa que ela é causada por uma anormalidade de um simples gene. Todas as pessoas têm genes que não funcionam adequadamente; no caso desta ataxia, e também em várias outras doenças hereditárias, os sintomas não aparecem a menos que a pessoa tenha uma dose dupla de um gene alterado ou em mal funcionamento. Pessoas que tem uma cópia de um gene alterado são chamadas de portadores da ataxia de Friedreich e podem passar seu gene alterado para seus filhos, mas estes portadores não tem nenhum sintoma da ataxia de Friedreich, isto porque a segunda cópia do gene de Friedreich está ainda funcionando bem,e isso é suficiente para prevenir a ocorrência de qualquer sintoma. Somente pessoas que tenham a dose dupla dos genes alterados, isto é, nenhuma das cópias do gene de Friedreich funciona adequadamente, desenvolvem sintomas que são conhecidos como ataxia de Friedreich. Este padrão genético é chamado herança autossômica recessiva e significa que a doença é hereditária; uma dose dupla do gene alterado é necessária para causar os sintomas; a doença pode afectar homens e mulheres com igual probabilidade e é possível carregar genes alterados sem possuir os sintomas da doença. Somente quando dois portadores do gene desta ataxia têm filhos, existe a probabilidade de um ou mais desenvolverem a doença.Como a criança deve herdar uma cópia defeituosa de ambos os pais portadores, a probabilidade é de 1 em 4 ou 25% de desenvolver a ataxia de Friedreich.
Alguns tipos de ataxia são devidos a uma nova mutação no código do DNA que é produzido ao tempo de concepção. Não são transmissões hereditárias dos pais e são frequentemente referidas como ataxia esporádica. Algumas dessas nova mutações no DNA podem então ser transmitidas em forma dominante.
 
 
Frataxina
Os cientistas supõem que provavelmente a repetição GAA diminua a produção de uma proteína batizada de frataxina, uma proteína fundamental encontrada em formas de vidas simples. Existem também outras causas para a ausência da proteína frataxina; as repetições GAA são a causa da doença em 95% das mutações nos cromossomos estudados, mas em cerca de 5% das vezes, um dos cromossomos tem uma espécie diferente de mutação, chamada de “ponto de mutação”, que também acarreta uma diminuição na produção de frataxina. Até agora não se sabe de pacientes de ataxia de Friedreich com completa falta da proteína frataxina. Todos produzem alguma frataxina, embora com provável variação de grau. Frataxina é encontrada nas mitocôndrias, organelas importantes nas células dos nervos e do coração.
A proteína frataxina, bem como sua função como reguladora do ferro, um elemento essencial no metabolismo celular, na mitocôndria, tem sido exaustivamente pesquisada e estudada com base no lêvedo (levedura ou fermento de panificação), um fungo unicelular (saccharonimyces cerevisiae) utilizado na fabricação de pão, cerveja e vinho. Cerca de 30% dos genes do lêvedo são similares aos genes humanos. O gene do lêvedo, geneticamente similar ao gene da ataxia de Friedreich (X25), foi denominado YFH1 (Yeast Frataxin Homologue 1).
Estudos da equipe do Dr. Massimo Pandolfo e de outros confirma que a proteína frataxina, além de estar presente nas mitocôndrias das células, também desempenha alguma função na regulação da quantidade de ferro nas mitocôndrias. As mitocôndrias necessitam de ferro para realizar seu trabalho, o qual é obtido da própria célula. As células obtém o ferro do ambiente transportando-o através de suas membranas e controlando a quantidade que deve entrar. O ferro é constantemente movido entre “compartimentos” do exterior para o interior das células e então para o interior das mitocôndrias. Isto mantém a concentração certa em cada compartimento através dos sistemas de controle das células. Normalmente uma vez dentro das células, algum ferro acaba indo para dentro das mitocôndrias, onde é necessário para a produção de energia. O ferro também tem que sair das mitocôndrias para o restante das células, da qual alguma parte será eventualmente removida. Frataxina é provavelmente uma das proteínas responsáveis pela remoção de ferro das mitocôndrias e seu depósito em outra parte da célula, de onde será transportado de volta para o líquido exterior à célula. Sem a proteína frataxina, não haverá transporte para fora das mitocôndrias das células, segundo esta teoria. Quando os cientistas observaram células de lêvedo absolutamente sem frataxina, encontraram severos danos nas mitocôndrias, provavelmente causados pela intoxicação de ferro (o ferro em excesso é altamente tóxico para as células). Mas segundo o Dr. Pandolfo, as células de lêvedo, ao contrário das células humanas, não dependem realmente das suas mitocôndrias, assim o problema não é tão sério. Nas células de lêvedo, assim como nas células humanas, o excesso de ferro nas mitocôndrias ocasiona a formação de radicais livres. Radicais livres são substâncias químicas que danificam as células reagindo com outras substâncias.
De acordo com o Dr. Pandolfo, os danos nas mitocôndrias podem ser apenas parte do problema nas células humanas. O outro dano pode ser um efeito secundário; como o ferro é aprisionado no interior das mitocôndrias, as células continuam incorporando ferro. É como se as células por engano sentissem a necessidade de continuar incorporando ferro, possivelmente porque seus sensores não detectam a quantidade existente na mitocôndria.
 
 
Que tratamentos há?
 
Tal como em outras doenças degenerativas do sistema nervoso, não existe actualmente nenhum tratamento eficaz para a ataxia de Friedreich. No entanto, muitos dos sintomas e as complicações associadas a esta doença pode ser tratada a fim de ajudar os pacientes. Diabetes, se estiver presente, pode ser tratada com dieta, insulina ou agentes hipoglicemiantes orais e alguns problemas cardíacos podem ser tratados farmacologicamente. Problemas ortopédicos, como pé deformidades e escoliose pode ser tratada com cirurgia ou mídia. Fisioterapia pode prolongar o uso de braços e pernas.
 
Alguns autores sugerem que a administração de farmácos quelantes de ferro (deferiprona / Ferriprox) pode retardar o desenvolvimento de ataxia de Friedreich.
 
É possível que a falta de frataxina é causado por uma distribuição desigual de ferro no organismo? Este último poderia ser possível, porque o ferro forma depósitos tóxicos nos organismos dos pacientes. De acordo com o Dr. Munnich, portanto, pensou-se que os quelantes de ferro poderiam ser eficazes.
 
As técnicas de ressonância magnética e fluorescência foram estudados para determinar os mecanismos de acção da deferiprona com vista a um eventual tratamento. Assim, verificou-se que a deferiprona não só remove depósitos de ferro, mas também redistribui dentro da célula.
 
A resposta a este farmáco varia entre os pacientes. Alguns têm uma grande melhoria e outros não.
 
Outros autores estão inclinados para os antioxidantes, como Idebenone (*) (um derivado da coenzima Q10 ou ubiquinona) é comercializada em alguns países para este fim. A sua eficácia está comprovada a nivél cardiaco, quanto a nivél neurológico, hà opiniões diferentes, mas, em geral, idebenone ajuda a melhorar alguns sintomas, como a fala e movimentos finos. Vários  estudos estão em curso com outros antioxidantes.
 
Outro farmáco promissor é a pioglitazona. Pioglitazona é uma droga que já está no mercado, uma vez que é utilizado para a diabetes tipo 2. Este medicamento não causa hipoglicemia (baixa de açúcar no sangue). No entanto, pode haver baixos niveis de açúcar no sangue  quando pioglitazona é tomado com outros medicamentos que podem diminuir o açúcar, como a insulina, metformina ou uma sulfonilureia.
 
Pioglitazona é conhecida por activar um receptor PPAR e esta activação induz a expressão de muitas enzimas envolvidas no metabolismo mitocondrial, incluindo superóxido dismutase. Pioglitazone também exerce uma acção protectora em modelos de doenças neurológicas - in vitro e in vivo, inibindo as enzimas que causam inflamação, activando genes anti-inflamatórios e reduz a activação da microglia. Desta forma, pioglitazona liga-se a uma proteína chamada NEET Mito, uma proteína da membrana externa da mitocôndria, o que aumenta a estabilidade dos complexos 2FE-2S, o agente neuroprotetor que pode atravessar a barreira hematoencefálica. Foi descrito o efeito benéfico da pioglitazona em uma mulher com esclerose múltipla que foi tratada com este medicamento durante três anos.
Recentemente, verificou-se que a pioglitazona é capaz de elevar os níveis da proteína deficiente na Ataxia de Friedreich.
 
Proximadamente começara um ensaio com Vareniclina (Champix / Chantix) nos Estados Unidos. É uma farmáco para deixar de fumar, acidentalmente descobriu-se que melhora o equilíbrio em pacientes com outros tipos de ataxia. A sua eficácia não está comprovada na Ataxia Friedreich. É uma farmáco que não é testado a menores de 18 anos, nem como uso prolongado em doenças crónicas.
 
Estão em curso outros trabalhos de investigação muito prometedores, tais como a terapia génica e a transdução das proteínas Tat-frataxin. TAT é um sistema de transdução proteica que transporta a  frataxina à mitocôndria das células.
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Todos os medicamentos têm efeitos indesejados. Por isso, é muito importante, não se automedica, já que o seu uso poderá  ter consequências graves sem uma rigorosa supervisão médica.

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